Arbeitsgruppe Prof. Kubuschok

CUP-Syndrom: Das CUP-Syndrom (= Cancer of Unknown Primary, Krebserkrankung mit unklarem Primärtumor) ist definiert als ein histologisch gesichertes Malignom mit unbekanntem Primärtumor nach Abschluss der primären Diagnostik. Ätiologie und Pathogenese sind weitgehend ungeklärt. Es besteht wahrscheinlich ein Wachstumsvorteil der Metastasen gegenüber dem Primärtumor. Primärtumor und Metastasen sind z.T. nicht unterscheidbar, z. B. bei Tumoren in Leber und Lunge. Andrerseits kann ein Primärtumor spontan regredient sein. Auch die Stammzelltheorie des Krebses erlaubt einen Ansatz zur Erklärung: Bei der asynchronen Teilung der maligne transformierten Stammzelle können Tochterzellen entstehen, die lokal nicht wachsen, jedoch metastasierungsfähig sind und an anderer Stelle bei günstigem Mikroenvironment Metastasen bilden. Die Möglichkeiten zur Therapie insbesondere der prognostisch ungünstigen Gruppe der Adeno- und undifferenzierten Karzinome unklaren Ursprungs sind begrenzt. Das Ziel der Arbeitsgruppe ist es daher die Risikofaktoren und die Pathobiologie der Erkrankung besser zu verstehen. Auf Basis dieser Erkenntnisse sollen neue Ansätze zur Diagnostik und Therapie der Erkrankung entwickelt werden.

Resistenzmechanismen unter Checkpoint-Inhibitortherapie
Das Immunsystem spielt eine wichtige Rolle bei der Abwehr von Lungenkrebs. Allerdings sind Lungenkrebszellen in der Lage, das Immunsystem über „Schalter“ (Checkpoints) auf den Abwehrzellen abzuschalten und so der Abwehr zu entgehen. Die Immuntherapie mit Antikörpern gegen diese Checkpoints, die die Abschaltung durch Tumorzellen rückgängig machen können (sog. Checkpoint-Antikörper oder Checkpoint-Inhibitoren), hat in den letzten Jahren zu einer deutlichen Verbesserung der Therapiererfolge beigetragen. Trotz dieser Erfolge spricht ein Teil der Patienten mit metastasierten Lungenkarzinom nicht auf diese Therapie an und hat weiterhin eine ungünstige Prognose. Um auch für diese Patienten eine erfolgreiche Therapie zu entwickeln, arbeitet unsere Arbeitsgruppe an der Frage, welche Resistenzmechanismen dazu führen und ob Biomarker identifiziert werden können, die sich zu einer besseren Vorhersage des Ansprechens auf Checkpoint-Inhibitortherapie eignen. Ein Fokus liegt dabei auf der Untersuchung des Tumormikroenvironments.

Aggressive Lymphome: B-Zell-Rezeptoren verschiedener Non-Hodgkin-Lymphome binden jeweils überdurchschnittlich häufig  an ein spezifisches Zielantigen. Typischerweise unterscheidet sich dieses Zielantigen in verschiedenen Arten von B-Zell-Lymphomen; Patienten mit der gleichen Art eines Lymphoms haben aber überdurchschnittlich häufig Lymphom-B-Zell-Rezeptoren, die dieselbe Zielstruktur erkennen. Bei dieser Zielstruktur kann es sich sowohl um menschliche Eiweiße, als auch um körperfremde Eiweiße, beispielsweise von infektiösen Erregern, handeln. Es wird vermutet, dass diese Eiweiße über eine chronische Stimulation der B-Zell-Rezeptoren zur Entstehung von Non-Hodgkin-Lymphomen beitragen. Dies ist Gegenstand der Forschung. Darüber hinaus könnte die  gemeinsame Reaktivität der B-Zell-Rezeptoren der Non-Hodgkin-Lymphome gegen bestimmte Zielstrukturen zukünftig für neue therapeutische Ansätze genutzt werden.

CUP-Syndrom

• Prognostische Parameter (M. Meyer)
• Neue molekulare Targets (in Kollaboration M. Esteller - Barcelona, Spanien)

Tumorimmunologie

• Resistenzmechanismen unter Checkpoint-Inhibitortherapie (P. Hofmann)

Aggressive Lymphome

• Neue molekulare Targets (in Kollaboration mit L. Thurner, Universitätskliniken des Saarlandes)
• MRD bei ALL (in Kollaboration mit O. Ottmann, Cardiff University, UK)

Pouyiourou M., Kraft B., Wohlfromm T., Stahl M., Kubuschok B., Löffler H., Hacker U., Hübner G., Westphalen C.B., Bitzer M., Ernst T., Schütt P., Hielscher T., Delorme S., Stenzinger A., Bochtler T., Krämer A.
Phase II study of nivolumab and ipilimumab in recurrent or refractory cancer of unknown primary. 
Nature Communications, 2023, in press.

Preuss KD, Pfreundschuh M., Weigert M., Fadle N., Regitz E., Kubuschok B.
Sumoylated HSP-90, a dominantly inherited risk factor for plasma cell dyscrasias.
J.Clin.Invest., 125(1): 316-23, 2015.
 
Neumann F, Pfreundschuh M, Preuss KD, Schormann C, Zwick C, Murawski N, Kubuschok B.
CD4+ T cells in chronic autoantigenic stimulation in MGUS, multiple myeloma and Waldenström's macroglobulinemia.
Int J Cancer. 2015 Feb 11. doi: 10.1002/ijc.29478. [Epub ahead of print]
 
Kubuschok B., Pfreundschuh M., Breit R., Hartmann F., Sester M., Gärtner B., König J., Murawski N., Held G., Zwick C., Neumann F.
Mutated Ras-transfected, EBV-transformed lymphoblastoid cell lines as a model tumor vaccine for boosting T-cell responses against pancreatic cancer: a pilot trial.
Hum Gene Ther. 23:1224-36, 2012.
 
Kubuschok B., Neumann F., Breit R., Sester M., Schormann C., Wagner C., Sester U., Hartmann F., Wagner M., Remberger K., Pfreundschuh M.
Naturally ocurring T cell response against mutated p21 ras oncoprotein in pancreatic cancer.
Clinical Cancer Research, 12:1365-72, 2006.
 
Kubuschok B., Xie X., Jesnowski R., Preuß K.-D., Neumann F., Romeike B., Pistorius G., Schilling M., Scheunemann P., Izbicki J.R., Löhr M., Pfreundschuh M.
Expression of cancer testis antigens in pancreatic adenocarcinoma cell lines, pancreatic adenocarcinoma and chronic pancreatitis.
International Journal of Cancer, 109: 568-575, 2004.
 
Samnick S, Romeike BF, Kubuschok B., Hellwig D, Amon M, Feiden W, Menger MD, Kirsch CM.
p-[123I]iodo-L-phenylalanine for detection of pancreatic cancer: basic investigations of the uptake characteristics in primary human pancreatic tumour cells and evaluation in in vivo models of human pancreatic adenocarcinoma.
Eur J Nucl Med Mol Imaging. 31:532-41, 2004.

Sester M., Sester U., Gärtner B., Kubuschok B., Girndt M., Meyerhans A., Köhler H.
Sustained high frequencies of specific CD4 T cells restricted to a single persistent virus.
Journal of Virology, 76: 3748-55, 2002.

Kubuschok B., Passlick B., Izbicki J.R., Thetter O., Pantel K.
Disseminated tumor cells in lymph nodes as a determinant for survival in surgically resected non-small-cell lung cancer.
Journal of Clinical Oncology, 17: 19-24, 1999.

Vollständige Publikationsliste Prof. Dr. Boris Kubuschok